Bolile ereditare apar ca urmare a modificărilor în aparatul ereditar al celulei (mutații), care sunt cauzate de radiații, energie termică, substanțe chimice și factori biologici. O serie de mutații sunt cauzate de recombinări genetice, procese de reparare imperfecte și apar ca urmare a erorilor în biosinteza proteinelor și acizilor nucleici.
Mutațiile afectează atât celulele somatice, cât și cele germinale. Există mutații genomice, genice și aberații cromozomiale. Deoarece patogeneza bolilor ereditare este în mare măsură determinată de natura schimbării mutaționale, merită să luăm în considerare mutațiile mai detaliat.
Mutațiile genomice sunt o modificare a ploidiei, de obicei o creștere: triploidie, tetraploidie. La om, poliploidia este de obicei incompatibilă cu viața.
Aberațiile cromozomiale sunt modificări ale structurii cromozomilor: deleția (ruperea unei părți a unui cromozom), inversarea (rotirea unei părți a unui cromozom cu 180 0), translocații (deplasarea unei părți a unui cromozom în altul) etc. Studiul aberațiilor cromozomiale a devenit mai accesibilă după dezvoltarea unei metode de colorare diferențială a cromozomilor. Aberațiile cromozomiale, de regulă, duc la defecte mai puțin severe în organism în comparație cu monosomia sau trisomia pe un întreg cromozom.
Mutațiile genelor sunt cauzate de modificări în structura ADN-ului. Acest lucru duce la perturbarea sintezei lanțurilor polipeptidice de molecule de proteine, proteine structurale, de transport sau proteine enzimatice. Aproape jumătate dintre bolile ereditare sunt o consecință a mutațiilor genetice.
Mutațiile pot fi spontane sau induse. Mutațiile spontane apar la o frecvență de aproximativ 10 -15 și 10 -10 per genă pe o perioadă de 30 de ani. Mutațiile spontane sunt de mare importanță pentru evoluție, multe dintre ele sunt preluate prin selecție. Mutațiile induse sunt cauzate de radiații, energie termică și mecanică, precum și de substanțe chimice, inclusiv medicamente, și de unii factori biologici.
Mutațiile provoacă diverse modificări ale moleculei de ADN:
- 1. Înlocuirea unei baze azotate asemănătoare cu alta (tranziție);
- 2. Modificarea numărului de nucleotide;
- 3. Inversări - prin rotirea unei secțiuni de ADN cu 180 0;
- 4. Translocarea - transferul unei secțiuni de ADN în alta;
- 5. Transpunere - introducerea în genom a diferitelor gene sau viruși „săritori” și elemente asemănătoare virusului.
- 6. Modificarea chimică a bazei azotate, ruperea ADN-ului simplu sau dublu catenar, formarea legăturilor lor încrucișate.
Sunt mai multe într-o celulă sisteme de protectie, prevenind dezvoltarea leziunilor primare a ADN-ului și implementarea acesteia în mutație. În primul rând, este un sistem de apărare antioxidant care reduce concentrația de radicali liberi din celulă. Acestea includ diverse enzime, antioxidanți endogeni și exogeni și compuși anteradicali etc. Acest sistem de apărare antioxidant protejează moleculele importante din punct de vedere genetic de deteriorarea radicalilor liberi și a altor compuși activi din punct de vedere chimic. După ce s-a produs deteriorarea primară a ADN-ului, sunt activate procese complexe de reparare - fotoreacția, excizia, post-replicare, repararea SOS și alte mecanisme încă puțin înțelese sau complet necunoscute pentru refacerea celulei și a acidului nucleic genetic. Dacă prejudiciul nu este eliminat, intră în vigoare sistemul de protecție a informațiilor militare, a cărui sarcină este de a neutraliza efectul informațiilor modificate. În cazul unei străpungeri a unei bariere, sunt activate alte mecanisme de bariere antimutaționale și sunt utilizate alte mecanisme de bariere antimutaționale. Să numim câteva dintre ele. În primul rând, acestea sunt toate mecanismele care asigură fiabilitatea sistemelor biologice: duplicarea structurilor celulare, prezența căilor metabolice de bypass, o organizare specială a codului genetic și aparatul de sinteză a proteinelor. În al doilea rând, dacă un aminoacid a fost înlocuit într-un lanț polipeptidic, atunci este important să se păstreze natura hidrofilă sau hidrofobă a noului aminoacid, care afectează conservarea structurii terțiare - globulare a moleculei proteice. Cu aproximativ 1/3 din toate substituțiile de aminoacizi, structura spațială a proteinelor globulare și funcția lor biologică sunt păstrate - deteriorarea primară potențială mutațională a DNE este stinsă și neutralizată.
Barierele antimutație ale celulelor și organismelor sunt numeroase și diverse, acestea nu au fost încă studiate pe deplin. Ele permit unei persoane să trăiască într-o lume ostilă a factorilor mutageni.
Mutațiile genelor nu sunt, de obicei, însoțite de modificări ale formei cromozomilor, așa că nu pot fi văzute la microscop cu lumină.
Ele se manifestă prin modificări ale caracteristicilor organismului datorită sintezei proteinelor enzimatice modificate sau proteinelor structurale sau reglatoare. Ca urmare a mutației, activitatea enzimatică se poate modifica - crește sau descrește. Gradul de modificare a activității enzimatice depinde de localizarea mutației în gena corespunzătoare și de amploarea defectului. Prin urmare, în tabloul clinic, severitatea bolilor ereditare este întotdeauna diferită, deși gena defectuoasă este aceeași. În plus, există o diferență în exprimarea alelei normale și alterate a genei specificate. Oamenii au un set diploid de cromozomi și, în consecință, gene. Mutațiile afectează de obicei una dintre cele două alele ale aceleiași gene. Rezultatul este heterozigozitatea. Fenotipul unor astfel de heterozigoți este determinat de interacțiunea alelelor corespunzătoare și de câmpul genetic sau epigenetic creat de toate celelalte gene în interacțiune cu mediul. Au fost studiate mai mult sau mai puțin mecanismele moleculare ale unor boli ereditare cauzate de mutații genetice. Astfel de boli ereditare se numesc moleculare.
Mutații dominante. Patologia ereditară
Fenomenul de selecție apare și în rândul celulelor somatice. Celulele somatice mutante, inclusiv celulele canceroase, sunt eliminate prin mecanisme de supraveghere imună, astfel încât utilizarea medicamentelor imunosupresoare contribuie uneori la formarea tumorilor.
La bătrânețe (imunodeficiență), apare o scădere a rezistenței organismului la efectele mutagene, ceea ce determină apariția mutațiilor care contribuie la dezvoltarea tumorilor.
Conservatorismul eredității unui individ este susținut nu numai de mecanismele de stabilizare a selecției, ci și de mecanismele antimutație. Mecanismele antimutație protejează aparatul genetic al celulei; La nivel de genă, operează mutațiile inverse, restabilind citirea secțiunilor mutante se elimină cu ajutorul enzimelor speciale care restabilesc starea inițială de-a lungul catenei de ADN complementare etc.
La nivel celular funcționează mecanismele anti-peroxid și antiradical (catalază, peroxidază, sistem glutation, superoxid disugaz).
S-a demonstrat experimental că blocarea catalazei cu cianura de potasiu crește frecvența mutațiilor. În organism, produsele mutagenice care intră în el sunt distruse de oxidazele hepatice nespecifice; Pesticidele, compușii alchilanti etc. sunt hidroxilate și oxidate.
Patologia ereditară este o tulburare a funcționării organismului care apare ca urmare a încălcărilor genotipului (informații ereditare) și, de regulă, este moștenită. Această patologie se bazează pe mutații generative; Deoarece mutațiile pot duce la moarte fetală intrauterină (mutații letale), moartea unui individ înainte de pubertate (mutații subletale) sau infertilitate (mutații hipogenitale), nu toate genele patologice prezente în genotipul unui individ pot fi transmise generațiilor ulterioare.
Patologia ereditară la un individ se manifestă sub formă de boli ereditare și predispoziție la anumite boli. Deoarece patologia ereditară se manifestă de obicei într-o perioadă relativ timpurie după naștere, din punct de vedere practic este extrem de important să se facă distincția între patologia ereditară și congenitală.
Patologia ereditară, ca parte a patologiei generale, studiază cele mai semnificative modele care stau la baza bolilor ereditare și a grupurilor acestora. Când se studiază bolile ereditare, patologia generală se bazează și pe date din biologie, genetică și genetică clinică, luând în considerare rolul factorilor ereditari în apariția, dezvoltarea și rezultatul bolilor umane, adică în nosologie.
Cauzele patologiei ereditare. Condiții pentru apariția patologiei ereditare
Patologia ereditară apare sub influența influențelor mutagene (mutagene), adică. astfel de factori exogeni și endogeni care provoacă modificări ale genotipului. Există mutații spontane și induse. Mutațiile spontane apar sub influența unor influențe obișnuite, de fond, iar mutațiile induse apar sub influența agenților patogeni. Prin natura lor, mutagenii pot fi fizici, chimici și biologici.
Mutagenii fizici sunt radiații cu undă scurtă (raze X, raze ultraviolete), produse de descompunere radioactivă. Cei mai activi mutageni chimici sunt compușii alchilanți (gaz muștar, formaldehidă, citostatice antitumorale), care provoacă „reticulare” catenelor de ADN și nedisjuncția cromozomilor în timpul diviziunii celulare.
Mutagenii sunt radicali liberi formați sub influența radiațiilor ionizante, a radiațiilor ultraviolete și a altor influențe, metaboliți-analogi ai bazelor purinice și pirimidinice, care sunt incluși în structura ADN-ului sau ARN-ului în locul componentelor obișnuite, de exemplu bromuracil, etc. Multe alți compuși chimici au, de asemenea, proprietăți mutagene, cum ar fi compușii nitrozo, aminoacizii policiclici, otrăvurile fusului mitotic al celulei (cum ar fi colchamina), sărurile metalelor grele.
Virușii care conțin ADN și ARN care sunt purtători de oncogene au proprietățile mutagenilor biologici. Când oncogenele sunt transfectate în celule somatice, are loc transformarea lor tumorală.
Nu orice mutație se manifestă într-un fenotip; acest lucru se datorează a trei circumstanțe principale. În primul rând, majoritatea mutațiilor duc la apariția unei alele patologice recesive, care este suprimată de gena alelecă dominantă corespunzătoare; în al doilea rând, există un sistem reparator care detectează genele anormale, le elimină din ADN și restabilește structura pe baza celui de-al doilea helix al acestuia; în al treilea rând, există mutații inverse care returnează genele mutante la stare normală. Perturbarea acestor mecanisme de inhibiție și restabilire a proprietăților genelor devine o condiție importantă pentru apariția patologiei ereditare.
Dintre afecțiunile patogene care contribuie la apariția bolilor ereditare, cel mai mult important au urmatoarele. În primul rând, acestea sunt căsătorii între rude apropiate; Datorită faptului că astfel de căsătorii cresc semnificativ probabilitatea apariției perechilor homozigote de gene alelice recesive patologice, frecvența bolilor autosomale recesive crește de câteva zeci de ori. Vârsta părinților este de mare importanță în apariția patologiei ereditare asociate cu afectarea segregării cromozomilor în timpul meiozei (patologie cromozomială). La mamele cu vârsta cuprinsă între 35-40 de ani, frecvența avorturilor spontane și a bolilor cromozomiale ale copiilor crește.
Slăbirea mecanismelor de apărare antimutațională are o anumită semnificație în creșterea frecvenței mutațiilor și a manifestărilor acestora în celulele somatice fiice. Aceste stări patogene determină modalități importante de prevenire a bolilor ereditare și tumorale.
Mecanisme de apariție a patologiei ereditare. Modificări genetice și cromozomiale
Pe baza naturii și prevalenței modificărilor în materialul genetic, se disting trei forme de modificări mutaționale - genă (punct), cromozomială și genomică.
Modificările genelor sunt caracterizate prin transformarea structurii genei, adică. organizarea moleculară a unei secțiuni de ADN care include baze azotate. Aceasta ar putea fi, de exemplu, înlocuirea unei baze cu alta sau schimbarea secvenței acestora. Mutațiile genelor pot apărea și din cauza creșterii numărului de repetări triplete ale nucleotidelor până la o limită peste nivelul care apare fără modificarea fenotipului.
O astfel de expansiune a anumitor tripleți duce la perturbarea funcției genelor (mutații „dinamice”). Determinarea unor astfel de modificări moleculare în gene implică utilizarea de metode speciale Cercetarea ADN-ului (metoda hibridizării moleculare) sau analiza manifestărilor sub forma determinării transformărilor proteinelor (enzimei, receptorilor).
Bolile ereditare asociate cu mutații genetice sunt foarte frecvente: de exemplu, există un grup mare de fermentopatii, de obicei moștenite ca trăsătură autosomal recesivă.
Modificările cromozomiale sunt caracterizate prin transformarea structurii cromozomilor, care este adesea detectată în timpul analizei lor morfologice separate. Aberațiile cromozomiale (din latinescul aberatio - abatere) se manifestă prin ștergere (ruperea unei secțiuni a unui cromozom), inversare (rotația unei secțiuni a unui cromozom), translocare (deplasarea unei secțiuni în alt loc de pe același sau alt cromozom) , fragmentarea cromozomilor și alte fenomene.
Modificările genomice se caracterizează printr-o abatere de la normă a numărului de cromozomi, care se manifestă printr-o scădere sau creștere a numărului acestora. Mutațiile cromozomiale și genomice stau la baza unui grup mare de boli ereditare numite „boli cromozomiale”.
În conformitate cu legile transferului de informații în celulă (ADN-ARN-proteină), apariția unei gene mutante poate duce la scăderea (pierderea) sintezei proteinelor, apariția unei proteine patologice incapabile să îndeplinească o anumită funcție, sau dereprimarea unei gene și apariția unei proteine embrionare.
Astfel, cu afibrinogenemie (moștenire autozomal recesivă), capacitatea hepatocitelor de a sintetiza fibrinogen se pierde, iar cu hemofilia A (moștenire recesivă, legată de sex), globulina antihemofilă cu drepturi depline (factorul VIII de coagulare a sângelui). În anemia falciformă (S-hemoglobinoza), în poziția a 6-a a globinei, acidul glutamic este înlocuit cu valină, ceea ce presupune o modificare a proprietăților hemoglobinei și ale globulelor roșii (moștenire autozomal recesivă). În cazul talasemiei (moștenire autozomală dominantă sau recesivă), se produce hemoglobina fetală și hematii; acestea din urmă capătă o formă asemănătoare țintei și hemolizează rapid.
Genă mutată. Forme dominante de patologie
Gena mutantă poate fi localizată pe autozomi sau pe cromozomi sexuali și, prin urmare, se disting patologia autozomală și patologia legată de cromozomii sexuali (sau legate de sex). Fiecare dintre ele se distinge prin propriile sale caracteristici de moștenire a trăsăturilor.
Pe baza activității genei, adică a capacității sale de a se realiza în fenotip, se disting mutațiile dominante și recesive. Dominanta este o genă alelică care se manifestă în fenotip la indivizii homozigoți și heterozigoți pentru o trăsătură dată, iar recesivă este o genă care se manifestă în fenotip doar la indivizii homozigoți. Cu toate acestea, alelele pot prezenta mai mult decât proprietăți extreme. Există mutații care duc la apariția genelor alelice cu proprietăți semi-dominante și codominante. Alelele semi-dominante apar atât la homozigoți, cât și la heterozigoți, dar expresivitatea trăsăturii, severitatea acesteia, este cea mai mare la homozigot. Alelele codominante la indivizii heterozigoți determină apariția trăsăturilor ambelor proprietăți.
Din punct de vedere practic, este importantă împărțirea patologiei ereditare în trei grupe principale. Primul grup include bolile monogenice care sunt moștenite ca trăsături autosomal dominante sau autozomale recesive, precum și trăsături legate de cromozomii sexuali. Al doilea grup este format din boli cromozomiale, care sunt determinate de o încălcare a structurii sau a numărului de cromozomi. Al treilea grup include bolile poligenice sau bolile cu predispoziție ereditară.
Bolile autozomale monogenice urmează legile (regulile) mendeliane. În conformitate cu legea uniformității descendenților din prima generație, la părinții homozigoți, dintre care unul are o genă dominantă, toți descendenții sunt identici în trăsătura dominantă și sunt similari părintelui care are această genă (prima lege a lui Mendel: AA x aa = Aa, unde A este gena dominantă). În conformitate cu legea împărțirii caracterelor, la părinții heterozigoți din generația următoare caracterele sunt împărțite într-un raport de 3:1 (a doua lege a lui Mendel: Aa x Aa = 1AA + 2Aa + 1aa, unde a este o trăsătură recesivă). Deși legile lui Mendel au anumite limitări (necesitatea de a lua în considerare fenomenul de penetrare a genelor, epistasis etc.), ele reflectă procese reale și servesc scopului de a prezice apariția bolilor autozomale monogenice la descendenți.
Cu moștenire autozomală dominantă, dacă unul dintre părinții afectați are o genă dominantă, probabilitatea de a avea copii afectați, indiferent de sex, este de 50% (Aa x aa = 2Aa + 2aa). Acest tip de moștenire stă la baza unui număr de boli însoțite de deteriorarea sintezei proteinelor structurale și a proteinelor care poartă funcții specifice, cum ar fi hemoglobina. Astfel de boli includ coreea Huntington, în care se produce leziuni ale nucleilor subcorticali odată cu dezvoltarea hiperkinezei, tulburărilor mintale și demenței; neurofibromatoza, care se caracterizează prin neuroame multiple de-a lungul nervilor periferici cu tulburări de sensibilitate și mișcare; methemoglobinoza, în care se formează o formă oxidată de hemoglobină și apare hipoxia hemică; multiple defecte ale scheletului și organelor interne.
Defecte de dezvoltare a scheletului - acondroplazie, sinfalangie (fuziunea falangelor degetelor), polidactilie (cu mai multe degete), precum și unele boli oculare - glaucom (creșterea presiunii intraoculare), astigmatism (curbura structurilor conductoare de lumină ale cristalinului). ale ochiului) se transmit după tipul autosomal dominant.
Achondroplazia se caracterizează prin subdezvoltarea părții cartilaginoase a scheletului cauzată de fermentopatia ereditară. În acest caz, se observă statura mică, curbura membrelor inferioare, deformarea facială etc. Boala este foarte rară, iar majoritatea cazurilor apar din cauza mutațiilor în celulele germinale ale părinților sănătoși. Un alt exemplu de patologie autosomal dominantă poate fi sindromul Holt-Oram (sindromul inimii și mâinii I), manifestat prin neînchiderea septului interatrial și/sau interventricular și diferite tipuri de defecte în dezvoltarea oaselor brațului și mâinii. .
Forma autozomal recesivă a patologiei. Forme de patologie legate de sex
Cu moștenire autosomal recesivă, gena mutantă manifestă caracteristici fenotipice doar la homozigot; La părinții heterozigoți, această genă nu apare, dar ei devin purtători ai genei mutante. Într-un astfel de caz, probabilitatea apariției unei trăsături patologice (boală) la descendenții imediati este de 25% (a doua lege a lui Mendel), indiferent de sexul acestora. Frecvența bolilor autosomale recesive este deosebit de mare în rândul rezidenților izolați, unde există căsătorii între rude apropiate.
Bolile autozomale recesive sunt cele mai frecvente dintre toate patologiile ereditare și includ un grup mare de enzimopatii care duc la boli ale metabolismului, sângelui, inclusiv hemostaza, sistemul imunitar, rinichii (tubulopatie), etc. Defectele ereditare ale metabolismului aminoacizilor sunt larg răspândite. În multe țări, examinările în masă ale nou-născuților sunt efectuate pentru a detecta acidul hidroxifenilacetic în urină, care este un produs al metabolismului afectat al aminoacidului fenilalanină cauzat de un defect al unei enzime - fenilalanina hidroxilază. În acest caz, apare un bloc în conversia fenilalaninei în tirozină; concentrația de fenilalanina în țesuturi crește.
Ca urmare, funcționarea celulelor nervoase este perturbată, iar copilul dezvoltă retard mintal - „demență fenilpiruvică”. Cu un defect mutațional al enzimei tirozinazei, sinteza pigmentului de melanină din aminoacidul tirozină este perturbată - apare albinismul, manifestat prin decolorarea pielii, părului și irisului ochiului. Enzimopatiile ereditare includ si boli metabolice numite boli de depozitare: glicogenoza si lipidoza.
Aceste boli au caracteristici de moștenire a caracteristicilor patologice datorită faptului că gena mutantă este de obicei localizată pe cromozomul X și este cel mai adesea recesivă, adică. se manifestă în fenotip numai în stare homozigotă. Astfel, o femeie (XX) poate fi fie homozigotă, adică bolnav sau heterozigot, adică purtător al unei gene mutante.
Dimpotrivă, un bărbat (XY) cu o genă patologică pe cromozomul X va fi bolnav, deoarece este hemizigot (nu există nicio alelă a genei din cauza absenței unui al doilea cromozom X). Există situații frecvente când o femeie este purtătoare (X"X) și un bărbat este sănătos (XY); într-o căsnicie, probabilitatea de a avea un băiat bolnav este de 50%, dar toate fetele ar trebui să fie sănătoase, deși jumătate dintre ele. sunt purtători ai unei gene mutante (XnX x XY = ХnХ + ХnY + XY).
O trăsătură caracteristică a acestei forme de patologie este că purtătorii genei mutante sunt de obicei femei, iar bărbații suferă de bolile corespunzătoare.
Forme de patologie legată de sex. Forme cromozomiale ale patologiei
Formele dominante de patologie legate de cromozomul X sunt foarte rare, deși există, de exemplu, diabetul cu fosfat. În acest caz, gena se manifestă în fenotipul oricărei combinații de cromozomi sexuali (XX, XY, X0, XXY etc.), iar la un tată cu această boală, toți băieții vor fi sănătoși și toate fetele vor fi bolnave. . Prezența patologiei legate de cromozomul Y este, de asemenea, o apariție extrem de rară.
Bolile ereditare legate de cromozomul X au răspândită; astfel, daltonismul (daltonismul), hemofilia A și B (deficiența factorilor de coagulare VIII și EX), unele forme de agammaglobulinemie, distrofie musculară Duchenne, unele forme de gută (sindrom Lesch-Nychmann), gargoilism (din francez gargoilla - o persoană cu fața respingătoare), etc. Cu gargoilism (o formă a bolii Gunther), macrocefalie, cocoașă, nanism, surditate și retard mintal.
Există boli care nu sunt legate de sex, dar sunt dependente de gen. Trăsăturile dependente de sex sunt codificate de gene localizate în autozomi, dar expresia lor este asociată cu sexul. De exemplu, gena care determină semnul cheliei este dominantă doar la bărbați, în timp ce în corpul feminin calviția necesită homozigot pentru această alelă dominantă, datorită faptului că hormonii sexuali feminini (estrogenii) împiedică exprimarea acestei gene, și hormonul sexual masculin (testosteronul) contribuie la manifestarea acestuia.
Forme cromozomiale de patologie
Bolile cromozomiale apar ca urmare a unei încălcări a structurii sau a numărului de cromozomi și au caracteristici de apariție, mecanisme de dezvoltare și manifestări. Bolile cromozomiale apar de obicei la copiii cu părinți sănătoși și nu sunt moștenite. Ele se dezvoltă ca urmare a mutațiilor cromozomiale ale celulelor germinale și a perturbării meiozei lor, de exemplu. reducerea diviziunii cromozomilor în timpul formării gameților (celule sexuale mature). În apariția unor astfel de anomalii, sunt importanți mutagenii de natură diferită și vârsta mamei.
Nondisjuncția cromozomală în meioză. Trisomii și monosomii parțiale
Patologia cromozomală poate apărea din cauza unei încălcări a divergenței întregului set de cromozomi în meioză. Gameții sunt formați cu un număr neredus de cromozomi, care au nu un set de cromozomi, ci doi. Când un astfel de ou este fertilizat cu gameți cu un set de cromozomi haploid sau diploid, se formează zigoți poliploizi.
Organismele poliploide au de obicei defecte severe de dezvoltare și mor în perioada embrionară timpurie. Poate exista o încălcare a divergenței cromozomilor individuali din set; se formează gameți în care nu există sau un cromozom suplimentar. Prin urmare, zigotul care apare în timpul fertilizării este caracterizat prin mono-, tri- sau tetrasomie. Cel mai adesea, astfel de tulburări sunt incompatibile cu viața corpului și duc la avorturi spontane.
Tulburările în structura sau numărul de cromozomi din celulele germinale pot afecta autozomii sau cromozomii sexuali.
Dintre toate sindroamele care apar ca urmare a nondisjuncției autosomale, cea mai frecventă patologie este boala Down (95% din toate trisomiile autosomale). În sindromul Down, există trisomie a cromozomului 21. Semnele clinice ale bolii sunt statura mică, fața rotundă largă, ochi strâns distanțați, cu fisuri palpebrale înguste și gura întredeschisă.
Boala se caracterizează și prin idioție și defecte ale sistemului cardiovascular (defecte ale inimii și ale vaselor mari). Cu sindromul Edwards, caracterizat prin trisomie pe cromozomul 18, există multiple malformații fizice: malnutriție generală a nou-născutului, întârzierea dezvoltării psihomotorii, criptorhidie, defecte cardiace, hernii și multe altele. Sindromul Patau, trisomie pe cromozomul 13, se caracterizează prin microcefalie, polidactilie și prezența unei despicături buzei și palatului.
Trisomia parțială și monosomia parțială sunt identificate atunci când se analizează cauzele defectelor congenitale de dezvoltare la nou-născuți. Un dezechilibru în genele fiecărui cromozom se manifestă la nou-născuți sub forma unor simptome specifice. De exemplu, monosomia parțială a brațului scurt al cromozomului 5 dă naștere unei patologii descrise ca sindromul „strigătul pisicii”, în care există anomalii de dezvoltare ale maxilarului inferior și a laringelui, care este însoțită de o modificare caracteristică a vocii. , precum și microcefalie, defecte cardiace, degete cu patru degete etc.
Atunci când cromozomii sexuali nu diverg, se formează un grup de sindroame, pentru care, din punct de vedere clinic, subdezvoltarea intelectuală și sexuală împreună cu defectele fizice sunt cele mai caracteristice. Astfel, cu sindromul Turner-Shereshevsky, o pacientă de sex feminin (genotip OX) prezintă întârziere în dezvoltare (statură mică), infantilism sexual, infertilitate, uneori retard mental, defecte cardiace etc.
O femeie cu trisomie X (genotip XXX) are retard mintal și dezvoltare fizică afectată. Cu sindromul Klinefelter (genotip XXY) sau dincolo de Klinefelter - (XXXY), se observă o creștere mare cu membre disproporționat de lungi, hipoplazie testiculară, subdezvoltarea caracteristicilor sexuale secundare, infertilitate și o tendință de comportament antisocial.
Motivul nedisjuncției uneia dintre perechile de cromozomi (autozomi sau cromozomi sexuali) în timpul formării gameților pot fi procese distrofice care apar odată cu vârsta. Există dovezi că riscul total de a avea un copil cu trisomie 13, 18, 21 pentru femei după vârsta de 45 de ani crește de 60 de ori. In patologia cromozomiala se disting sindroamele asociate cu rearanjamente cromozomiale dezechilibrate, i.e. cu exces sau deficiență de material genetic al unuia dintre cromozomii perechi (N.P. Bochkov).
Apariția unor rearanjamente cromozomiale dezechilibrate ale genotipului descendenților apare la părinții normali din punct de vedere fenotipic care au anomalii cromozomiale echilibrate (de exemplu, translocarea unei secțiuni a unui cromozom într-un alt cromozom nepereche). Când un ovul este fertilizat cu gameți care conțin secțiuni translocate, după formarea unui set diploid de cromozomi, o secțiune suplimentară, translocată, dă efectul de trisomie parțială pentru genele pe care le conține. În același timp, la unul dintre gameții masculini, apare o deficiență a secțiunii cromozomiale corespunzătoare, iar atunci când se formează un zigot, are loc efectul de monosomie parțială pentru această secțiune cromozomală la descendent.
Moștenirea predispoziției la boli. Ereditate și reactivitate
Există un număr mare de boli în apariția cărora nu numai factorii patogeni de mediu, ci și predispoziția genetică au o importanță semnificativă. Predispoziția la boală este o formă complexă de interacțiune între organism și mediu, iar această predispoziție este moștenită poligenic. În sistemul de gene care influențează moștenirea unei trăsături, există gene principale și gene modificatoare care sporesc sau slăbesc efectul genelor principale, ceea ce se reflectă în gradul de manifestare a acestora în fenotip - expresivitate.
Datorită faptului că predispoziția depinde de sistemul genic și acțiunea genelor principale este reglementată de influența genelor modificatoare, respectarea legilor lui Mendel în transmiterea trăsăturilor către descendenți nu este observată în aceste cazuri. Predispozitia poate fi graduala, determinand gradul de sensibilitate a organismului la factorii patogeni de mediu. Particularitatea unor astfel de boli este număr mare factori care influenţează apariţia şi dezvoltarea lor. Prin urmare, astfel de boli sunt numite multifactoriale.
Astfel de boli cu predispoziție ereditară includ multe boli alergice, ateroscleroză, ulcere peptice, boli coronariene, diverse boli de piele (psoriazis etc.) și psihoze endogene. Rolul factorilor ereditari în etiologia unor astfel de boli este dovedit de natura lor familială și de gradul ridicat de concordanță (coincidență) la gemenii identici.
Ereditate și reactivitate. Reactivitatea corpului se formează sub influența genotipului și a mediului extern, prin urmare reacțiile organismului la influente externe, inclusiv cele medicinale, sunt în mare parte ereditare. Unele tipuri de modificări ale reactivității organismului pot contribui la dezvoltarea unor boli grave, formând stări premorbide.
Astfel, deteriorările determinate genetic în capacitatea de a repara ADN-ul, asociate cu activitatea scăzută a enzimelor corespunzătoare (endonucleaze, ADN polimeraze), cresc brusc frecvența mutațiilor punctuale și aberațiilor cromozomiale. Riscul de tumori maligne și leucemie crește. Toate aceste condiții pre-boală sunt transmise într-o manieră autosomal recesivă și sunt numite boli de reparare a ADN-ului.
Acestea includ xeroderma pigmentosum, sindromul mielodisplazic etc. La xeroderma pigmentosum se observă sensibilitate crescută la razele ultraviolete, tulburări de pigmentare a pielii, leziuni corneene, modificări atrofice și cicatriciale ale pielii cauzate de iradiere. Tumorile se dezvoltă adesea pe membranele mucoase și pe piele alterate; riscul de a dezvolta cancer de piele este crescut de 1000 de ori. Sindromul mielodisplazic se dezvoltă în leucemie acută în 40-50% din cazuri.
Moștenirea sintezei enzimatice. Patologia congenitală
Sinteza enzimelor este determinată de genele corespunzătoare, dar aceste gene sunt activate de substraturile reacției metabolice și suprimate de produșii de descompunere ai proteinelor rezultate. Inducerea proteinelor microzomale - enzime hepatice care distrug medicamentele toxice și medicinale - este asociată cu o creștere a toleranței la anumite substanțe utilizate în tratament (barbiturice, cofeină, etanol, butadionă etc.) și cu o creștere a dozelor terapeutice cu prelungiri. consumul de droguri pe termen lung.
Cu defecte ereditare ale sistemelor enzimatice cauzate de mutații ale genelor corespunzătoare sau cauzate de modificări poligenice ale reactivității, metabolismul medicamentelor și altor substanțe este perturbat, iar neutralizarea și eliminarea lor poate înceta. Modificările în răspunsul la medicament se manifestă prin diferite simptome de intoleranță sau supradozaj. Unele persoane nu pot tolera cele mai comune alimente: laptele (maltoza), produsele din cereale care conțin proteine dense, din cauza absenței sau deficienței anumitor enzime din stomac și intestine.
De asemenea, se știe că alcoolul agravează cursul bolii în tulburările ereditare ale metabolismului purinelor (gută), iar utilizarea salicilaților poate provoca sângerări în hemofilie. Unele popoare din nord sunt mai susceptibile la efectele alcoolului decât rezidenții zona de mijloc. Spre dezvoltare boli infectioase iar tumorile sunt predispuse de imunodeficienţe ereditare. O reacție neobișnuită la medicamente, riscuri profesionale sau substanțe care poluează mediul înconjurător poate fi asociată cu mutații unice sau moștenit poligenic.
Patologia congenitală
Patologia congenitală este o tulburare a vieții care apare ca urmare a influenței factorilor patogeni în uter asupra fătului sau în timpul trecerii copilului prin canalul de naștere și este detectată în momentul nașterii. De o importanță deosebită printre ele sunt fenocopiile - forme congenitale de patologie, similare ca tablou clinic cu formele ereditare de patologie.
Astfel, se cunoaște hipotiroidismul ereditar, care este o boală autosomal recesivă, și hipotiroidismul congenital (mixedem congenital, cretinism sporadic), întâlnit la nou-născuții din mame expuse la radiații în timpul sarcinii, care primesc medicamente tireostatice în această perioadă sau care au deficit de iod în alimentație. . Manifestările sindromului Marfan (boală cardiacă, deplasarea globului ocular, arahnodactilie etc.) pot fi rezultatul unei boli ereditare autosomal dominante sau al unei infecții a fătului în timpul sarcinii cu virusul rubeolei.
Printre formele congenitale de patologie, deformări sau tulburări teratogene (din grecescul teras - ciudat) și tulburări de formare a sexului, care apar ca urmare a modificărilor morfogenezei țesuturilor și organelor în timpul dezvoltării intrauterine, sunt adesea întâlnite. Tulburările teratogene se dezvoltă sub influența multor factori, de exemplu, efectul asupra organismului copilului în timpul sarcinii al alcoolului, deficienței de iod și vitamine, radiații ionizante, o serie de viruși (rujeolă, rubeolă etc.) și medicamente dacă sunt utilizate incorect. .
Morfogeneza. Embriogeneza și genetica ei
Morfogeneza - dezvoltarea țesuturilor și organelor din anlagele corespunzătoare, este implementarea programului genetic încorporat în genomul unui ovul fertilizat. Această implementare pas cu pas este determinată de interacțiunea genelor cu citoplasma oului și, ulterior, cu țesuturile din jur și organismul matern. Influența mediului intern asupra morfogenezei se numește inducție embrionară.
Reprimarea și activarea persistentă a genelor în procesul de inducție embrionară se realizează cu ajutorul inductorilor (evocatori), care pot fi proteine, nucleoproteine și hormoni. În condiții experimentale, dacă țesuturile țintă sunt separate de țesuturile inductoare (anlagele tisulare din jur) printr-un ecran impermeabil la macromolecule, atunci diferențierea țesuturilor ecranate este suspendată. Inductorii influențează genele prin elemente de reglare – amplificatori și promotori.
Există perioade în embriogeneză în care are loc cea mai intensă dezvoltare a organelor și sistemelor. Aceste perioade sunt critice pentru formarea structurilor adecvate, deoarece în acest moment sensibilitatea țesuturilor la factorii de mediu teratogene (radiații, medicamente, viruși etc.). Cel mai mare risc de efecte teratogene se observa la sfarsitul saptamanii 1 de sarcina (perioada critica I), 3-8 saptamani (perioada critica II), 18-22 saptamani (perioada critica III).
În plus, în timpul dezvoltării intensive a sistemului reproducător (săptămâna 12-14), riscul apariției anomaliilor genitale crește.
Datorită unei tulburări locale a morfogenezei, se pot forma teratoame, constând din angajamente localizate distopic ale țesutului embrionar. Aceste țesuturi pot forma tumori, inclusiv derivate din diferite țesuturi embrionare (păr, dinți, mușchi etc.), așa-numitele mixoame.
În procesul ontogenezei are loc dezvoltarea diferențelor sexuale - diferențierea sexuală. Diferențierea sexuală este determinată de genotip, adică. factori moșteniți, iar ontogenetic - prin influența inductorilor asupra formării sistemului reproducător. Încălcările în aceste domenii ale determinării sexului pot duce la sterilitate și intersexualitate. Conform conceptului de formare a sexului, determinarea sa primară este efectuată de gena brațului scurt al cromozomului Y, sub influența căreia gonada indiferentă se transformă într-un testicul.
În absența cromozomului Y, acțiunea genelor ovariene asupra cromozomului X duce la formarea ovarului, care secretă estrogeni și determină formarea organelor genitale feminine din celulele canalului Müllerian. Dacă apare determinarea masculină, hormonii testiculari blochează dezvoltarea derivaților canalului Müllerian (celulele Sertoli ale testiculului secretă factor anti-Müllerian), iar testosteronul produs de celulele Leydig și dehidrotestosteronul format din acesta formează fenotipul masculin al individului. În acest fel, se pot distinge mecanismele primare (cromozomiale) și secundare, induse în perioada prenatală, de formare a sexului. O parte a patologiei determinării sexului (Klinefelter, sindroamele Turner-Shereshevsky, trisomia X) este asociată cu nedisjuncția cromozomilor X în timpul gametogenezei și este discutată mai sus.
În cazurile de mozaicism celular, diferite părți ale corpului pot conține seturi diferite de cromozomi sexuali (XY/XO, XY/XX). Astfel de combinații apar ca urmare a fertilizării unui ovul cu doi nuclei de către doi spermatozoizi care conțin un cromozom X sau Y, sau ca urmare a pierderii cromozomului Y de către celule în perioada embrionară timpurie. Indivizii au atât gonade masculine, cât și feminine sau una care conține 2 tipuri de țesut. Acest fenomen se numește adevărat hermafroditism. Pacienții au uneori organe incomplet formate ale sistemului reproducător de ambele sexe, care, totuși, pot fi corectate chirurgical.
Dacă vrei să citești toate cele mai interesante lucruri despre frumusețe și sănătate, abonează-te la newsletter!
În prezent este general acceptat că cauza bolilor de origine ereditară este acţiunea unor factori care pot modifica, ireversibil, codul genetic al informaţiei ereditare, i.e. provoacă mutații. O mutație poate fi definită ca o modificare a aparatului ereditar, care duce la apariția unei noi trăsături care este fixată în genotip și poate fi transmisă generațiilor ulterioare. O caracteristică a unei mutații este reproducerea sa exactă pe o serie lungă de generații de celule, aproape indiferent de condițiile de mediu în care are loc ontogeneza.
Mutațiile se găsesc în mod constant în natură, cu o anumită frecvență relativ apropiată în diferite tipuri de organisme vii. Aproximativ fiecare al zecelea individ este purtător al unei noi mutații. Adevărat, majoritatea acestor mutații sunt într-o stare recesivă, crescând doar variabilitatea potențială ascunsă caracteristică organismelor oricărei specii. În natura vie, variabilitatea ereditară, în principal mutațională, determină procesul de evoluție al organismelor și oferă o marjă enormă pentru acțiunea selecției naturale, cel mai important factor al evoluției.
Mulți factori de mediu au activitate mutagenă, în funcție de puterea și durata acțiunii. Cei mai activi mutageni includ:
1. Factori fizici - radiații ionizante, radiații ultraviolete, hipoxie cronică, supraîncălzire.
2. Chimic - peroxid de hidrogen, aldehide și cetone, acid azotic și sărurile sale, săruri de metale grele și compuși alchilanti, coloranți alimentari, insecticide, erbicide, alcool și nicotină, citostatice, inhibitori ai sintezei ADN-ului, medicamente: antibiotice, ciclofosfamidă, mitomicina C și etc.
3. Biologic - virusuri.
4. Unele tulburări în organismul însuși: tulburări metabolice ale vitaminei B 12, boli autoimune, erori de replicare.
Dintre toți mutagenii, cei chimici sunt cei mai serioși, deoarece acţionează direct asupra aceleiași gene, ducând adesea la patologie profesională, de exemplu, gazele de eșapament. vehicule, compuși nitro (supermutageni care se pot integra într-o moleculă de ADN).
Potrivit lui V.D. Etanolul Moskalenko nu perturbă direct aparatul genetic, ci crește sensibilitatea acestuia la alte substanțe, anterior inofensive. La femeile alcoolice în timpul sarcinii, acidul folic este distrus în mod activ în țesuturile fătului - echilibrul sistemului nervos central este perturbat. Enzimele fetale care distrug alcoolul sunt de 10 ori mai puțin active decât cele ale unui adult, iar efectul toxic al etanolului este exprimat prin inhibarea proceselor de sinteză a proteinelor cu dezvoltarea ulterioară a „ sindromul alcoolic făt” (copiii bolnavi sunt mai asemănători între ei decât cu părinții lor). Alcoolismul este o boală cu predispoziție ereditară (la monozigoți concordanța este de 60%, la dizigoți - 30%).
Poluarea încă în curs de desfășurare a mediului (biosferei) este o problemă medicală generală și biologică generală. Poluarea biosferei contribuie la apariția diferitelor boli somatice și provoacă modificări în aparatul genetic, în urma cărora numărul bolilor ereditare crește în populația umană. Acest fapt preocupă oamenii de știință din întreaga lume, publicul și guvernele. Geneticistul autohton N.P Dubinin (1977) a subliniat că în condițiile moderne teoria mutației devine de o importanță vitală: efectele negative ale poluării încep să apară și acum, iar natura relațiilor umane cu mediul este din ce în ce mai puțin susceptibilă la influențe nereglementate.
Faptul adaptării genetice a fost stabilit. Probabilitatea sa este mai mare, cu cât populația este mai mare, cu atât capacitatea de reproducere este mai pronunțată. Un exemplu de adaptare genetică este apariția unor forme de microbi rezistenți la acțiunea medicamentelor bacteriostatice, apariția insectelor rezistente la pesticide etc. Pentru oameni, factorul de adaptare genetică de mare importanță nu înseamnă potență scăzută pentru reproducere și o perioadă semnificativă înainte de pubertate, ceea ce crește probabilitatea compensării unei mutații negative în celulele germinale cu mutații pozitive. În general, o creștere a mutagenității mediului are un impact negativ asupra populației umane. Potrivit lui N.P Dubinin, un tampon semnificativ în acest sens, care întârzie creșterea bolilor ereditare la oameni, este amestecarea constantă a diferitelor lor grupuri. De asemenea, este probabil ca creșterea abilităților culturale și de igienă să joace un anumit rol.
O creștere a nivelului radiației de fond pe planetă reprezintă un pericol foarte mare. Potrivit multor oameni de știință, această creștere poate crește numărul de mutații și, în consecință, bolile ereditare. Poluarea aerului combinată cu fumatul a dus recent la o creștere a incidenței cancerului pulmonar, care este strâns legată de conținutul de agenți cancerigeni, în principal benzopiren, din fumul de tutun. De îngrijorare deosebită este numărul crescut de femei care fumează din cauza efectului negativ asupra celulelor germinale ale fătului și a manifestării unui rezultat negativ la a treia generație. Transmiterea efectelor mutagene și cancerigene de la mamă la urmaș pe cale transplacentară și prin lapte are loc și la consumul de cantități mari de afumaturi gătite. moduri traditionale, prăjeli, precum și atunci când mamele intră în contact cu alți factori casnici și industriali.
Patogenia bolilor ereditare.
Expresia genelor este mediată prin procesele de reglare a proceselor de sinteză a proteinelor. Procesele complexe apar în lanțul genă-trăsături, în funcție de mulți factori. Numai genele structurale, direct responsabile de sinteza proteinelor, nu sunt capabile să asigure determinarea dezvoltării. În procesul de metabolism, sinteza este activată simultan nu de una, ci de un întreg grup de enzime, asigurând succesiunea unui anumit lanț de reacții, deoarece fiecare enzimă este asociată cu propria sa genă de organizare structurală și funcțională.
Conform procesului de reglare genetică a sintezei proteinelor, activitatea unei gene structurale este sub controlul unei gene operator, a cărei activitate, la rândul său, este determinată de o genă reglatoare, al cărei produs este o proteină represoare capabilă. a legarii de una sau alta substanta formata in celula in timpul procesului metabolic . În același timp, în funcție de natura substanței cu care represorul se leagă, efectul acestuia asupra operonului este posibil în două moduri: pe de o parte, inhibitor, pe de altă parte, dacă influența inhibitoare a represorului este eliminată (legătura cu substanța), începe activitatea operonului corespunzător - activarea sintezei.
Se poate presupune că anumite modificări ale genelor de control, împreună cu mutațiile structurale, sunt responsabile pentru apariția bolilor determinate genetic. În plus, în unele cazuri, factorii de mediu perturbă implementarea acțiunii unei gene normale, adică. informații ereditare. Acest lucru dă naștere la baza afirmației că, într-un număr de cazuri, bolile sunt asociate nu atât cu patologia reglementării informațiilor ereditare, cât cu patologia implementării acesteia.
În condiții experimentale, este posibil să se blocheze câmpul receptor al unei celule - ținta pentru acțiunea hormonilor steroizi folosind, de exemplu, coloranți cu anilină. În acest sens, influența reglatoare a hormonilor este eliminată și sinteza proteinelor este perturbată - punerea în aplicare a acțiunii unei gene normale este perturbată.
Acest mecanism este demonstrativ în feminizarea testiculară, o boală în care se formează un pseudohermafrodit cu organe genitale externe de tip feminin (organele genitale interne sunt absente). Un examen genetic dezvăluie un set masculin de cromozomi sexuali, nu există cromatina sexuală în celulele mucoasei. Patogenia suferinței este asociată cu rezistența primară la androgeni a organelor țintă.
Aceeași genă mutantă își poate manifesta efectul în moduri diferite în diferite organisme. Manifestarea fenotipică a unei gene poate varia în funcție de gradul de exprimare al trăsăturii. Acest fenomen este asociat cu expresivitatea genei - gradul de severitate al acțiunii în termeni fenotipici. Aceeași trăsătură se poate manifesta la unii indivizi, dar nu și la alți indivizi dintr-un grup înrudit - acest fenomen se numește penetranță a manifestării genelor - % de indivizi dintr-o populație care au un fenotip mutant (raportul dintre numărul de purtători ai unei patologii trăsătură la numărul de purtători ai genei mutante). Expresivitatea și penetranța caracterizează manifestările fenotipice ale unei gene, care se datorează interacțiunii genelor din genotip și răspunsurilor diferite ale genotipului la factorii de mediu. Penetranța reflectă eterogenitatea unei populații nu prin gena principală care determină o trăsătură specifică, ci prin modificatori care creează mediul genotipic pentru exprimarea genei. Modificatorii includ prostaglandine, metaboliți activi și substanțe bioactive de diferite origini.
Pe baza naturii modificărilor genomului, se disting următoarele mutații:
1. Genetic - asociat cu o pereche de nucleotide din lanțul polipeptidic al ADN-ului (modificări invizibile citologic).
2. Cromozomal - la nivelul unui cromozom individual (deleția - fragmentarea cromozomilor, ducând la pierderea unei părți a acestuia; duplicarea - dublarea unei secțiuni, rearanjamente cromozomiale cauzate de modificări ale grupurilor de gene legate în interiorul cromozomilor - inversare; mișcare; de secțiuni - inserare etc.).
3. Genomic - a) poliploidie - o modificare a numărului de cromozomi care este multiplu al setului haploid; b) aneuploidie (heteroploidie) - nu este un multiplu al setului haploid.
Prin manifestare la un heterozigot:
1. Mutații dominante.
2. Mutații recesive.
Prin abatere de la norma:
1. Mutații directe.
2. Reversiuni (unele dintre ele sunt inverse, supresoare).
În funcție de motivele care au cauzat mutațiile:
1. Spontan
2. Indus
Prin localizare în celulă:
1. Nuclear
2. Citoplasmatic
În legătură cu caracteristicile moștenirii:
1. Generativ, care apare în celulele germinale
2. Somatic
După fenotip (letal, morfologic, biochimic, comportamental, sensibilitate la agenți nocivi etc.).
Mutațiile pot schimba comportamentul, pot afecta orice caracteristică fiziologică ale corpului, pot provoca o modificare a oricărei enzime și, desigur, pot afecta structura individului. În ceea ce privește efectul lor asupra viabilității, mutațiile pot fi letale sau semi-letale, reducând într-o măsură mai mare sau mai mică viabilitatea organismului. Ele pot fi practic neutre în condiții date, neafectând direct viabilitatea și, în cele din urmă, deși rar, mutații care se dovedesc a fi benefice chiar și atunci când apar.
Deci, în acest sens, în funcție de clasificarea fenotipică, se disting următoarele:
1. Mutații morfologice, în care există preponderent o modificare a creșterii și formării organelor.
2. Mutații fiziologice - creșterea sau scăderea activității vitale a organismului, inhibând total sau parțial dezvoltarea (mutații semi- și letale). Există un concept de gene letale. Astfel de gene (de obicei într-o stare homozigotă) fie duc la moarte, fie cresc probabilitatea acesteia în embriogeneza timpurie sau în perioada postnatală timpurie. În majoritatea cazurilor, patologia specifică nu a fost încă identificată.
3. Mutații biochimice – mutații care inhibă sau modifică sinteza anumitor substanțe chimice din organism.
Principiile de clasificare de mai sus fac posibilă sistematizarea bolilor ereditare în funcție de caracteristicile defectului genetic.
Clasificarea formelor de patologie ereditară.
Ereditatea și mediul joacă rolul factorilor etiologici în orice boală, deși cu grade diferite de participare. În acest sens, se disting următoarele grupuri de boli ereditare:
1) bolile ereditare în sine, în care rolul etiologic este jucat de modificările structurilor ereditare rolul mediului este doar de a modifica manifestările bolii; Acest grup include boli cauzate monogenic (fenilcetonurie, hemofilie, acondroplazie), precum și boli cromozomiale.
2) boli ecogenetice, care sunt și ereditare, cauzate de mutații patologice, dar manifestarea lor necesită influențe specifice mediului. De exemplu, anemia cu celule falciforme la purtătorii heterozigoți cu presiune parțială redusă a oxigenului; anemie hemolitică acută la indivizii cu o mutație în locusul glucozo-6-fosfat dehidrogenazei sub influența sulfonamidelor.
3) în acest grup există multe boli comune, în special la vârstnici - hipertensiune arterială, boală coronariană, ulcer gastric. Factorul etiologic în apariția lor este influența mediului, dar implementarea sa depinde de predispoziția individuală determinată genetic a organismului și, prin urmare, aceste boli sunt numite boli multifactoriale sau cu predispoziție ereditară.
Din punct de vedere genetic, bolile ereditare sunt împărțite în genetice și cromozomiale. Bolile genetice sunt asociate cu mutații genetice și sunt clasificate în continuare în boli monogenice și poligenice în funcție de numărul de gene afectate. Identificarea bolilor monogenice se bazează pe segregarea lor în generații conform legii lui Mendel. Poligenic – boli cu predispoziție ereditară, deoarece predispoziția este multifactorială.
Bolile cromozomiale sunt un grup mare de afecțiuni patologice, ale căror principale manifestări sunt malformații multiple și care sunt determinate de abateri ale conținutului de material cromozomial.
Împărțirea bolilor ereditare în aceste grupuri nu este formală. Bolile genetice se transmit din generație în generație fără modificări, în timp ce majoritatea bolilor cromozomiale nu se transmit deloc prin recombinări suplimentare;
Boli genetice.
Gena poate suferi mutații, ducând la o schimbare sau la absența completă a proteinei. În acest sens, se disting forme separate de boli genetice. Astfel, o încălcare a sintezei proteinelor structurale duce la apariția unor malformații (sindactilie, polidactilie, brahidactilie, acondroplazie, microcefalie etc.), o încălcare a proteinei de transport duce la boli funcționale (boli ale vederii, auzului etc. ), fermentopatie - cu perturbarea proteinelor - enzimelor.
Aproximativ 900 de boli sunt moștenite în mod autosomal dominant: polidactilie, sindactilie și brahidactilie, astigmatism, hemeralopie, anonichie, arahnodactilie și acondroplazie.
Cu un tip de moștenire autosomal recesiv, trăsătura apare numai la indivizii homozigoți pentru o anumită genă, adică. când se primește o genă recesivă de la fiecare părinte. Peste 800 de boli sunt moștenite de acest tip, grupul principal fiind fermentopatiile (fenilcetonurie, alcaptonurie, idioție amaurotică, galactozemie, mucopolizaharidoză), diverse tipuri surditate și mutitate.
Se evidențiază și dominanța incompletă. Acest tip de moștenire este indicat pentru hipercolesterolemia esențială: gena corespunzătoare în stare heterozigotă determină doar o predispoziție la hipercolesterolemie, în timp ce în stare homozigotă duce la o formă ereditară de patologie a metabolismului colesterolului - xantomatoza.
Moștenirea datorată genului are o serie de caracteristici. Cromozomii X și Y au regiuni comune (omoloage) în care sunt localizate gene care sunt moștenite în mod egal atât la bărbați, cât și la femei. De exemplu, xeroderma pigmentosum, paraplegie spastică, buloză epidermică. Regiunea neomoloagă a cromozomului Y (moștenirea holandrică) conține genele pentru țesătura dintre degetele de la picioare și urechile păroase și este transmisă numai fiilor.
Regiunea neomoloagă a cromozomului X (recesivă pentru femei și dominantă pentru bărbați din cauza hemizigozității) conține gene pentru hemofilie, agammaglobulinemie, diabet insipid, daltonism și ihtioză. Dominante, complet legate de sex pe cromozomul X (cu regiunea sa neomoloagă) includ rahitismul hipofosfatemic și absența incisivilor în maxilare. S-a dezvăluit și posibilitatea transmiterii caracteristicilor ereditare prin citoplasma oului (plasmogenii) numai prin intermediul mamei - orbire ca urmare a atrofiei nervilor optici (sindromul Leber).
Bolile cromozomiale diferă de alte boli ereditare prin faptul că, cu rare excepții, ele sunt limitate la distribuție într-o singură generație datorită absență completă fertilitatea la purtători. Cu toate acestea, bolile cromozomiale aparțin grupului celor ereditare, deoarece sunt cauzate de o mutație a unei substanțe ereditare în celulele germinale ale unuia sau ambilor părinți la nivel cromozomial sau genomic. Clinic, aceste boli se manifestă ca tulburări psihice severe în combinație cu o serie de defecte de dezvoltare somatică. Bolile cromozomiale apar cu o frecvență medie de 1:250 nou-născuți. La 90% dintre embrionii cu anomalii cromozomiale, echilibrul cromozomial este perturbat și cei mai mulți dintre aceștia încetează să se dezvolte în stadiile incipiente.
Factorii care duc la anomalii cromozomiale par a fi comuni:
1. Vârsta mamei. Comparativ cu vârsta medie (19-24 de ani), femeile după vârsta de 35 de ani au o creștere de 10 ori a probabilității de a avea copii cu anomalii cromozomiale și de 60 de ori pentru femeile de peste 45 de ani. Aproape nu există date referitoare la vârsta taților. Efectul vârstei poate fi și opus, de exemplu, sindromul Shereshevsky-Turner apare mai des la copiii mamelor tinere.
2. Radiații ionizante - deoarece toate tipurile de radiații ionizante provoacă aberații cromozomiale în celulele germinale și somatice.
3. Infectii virale - rujeola, rubeola, varicela, herpes zoster, febra galbena, hepatita virala, toxoplasmoza.
Bolile cromozomiale se pot baza pe anomalii structurale sau numerice atât ale autozomilor, cât și ale cromozomilor celulelor germinale.
1. Tulburări structurale ale autozomilor: 5p - pierderea brațului scurt (ștergere) - sindromul „strigătul pisicii” - numele se datorează asemănării plânsului unui copil cu miaunatul unei pisici. Acest lucru este asociat cu tulburări ale sistemului nervos central și tulburări ale laringelui. Sindromul se caracterizează și prin micrognatie și sindactilie. Există o scădere a rezistenței la infecții, astfel încât pacienții mor devreme. Sunt detectate diverse malformații (anomalii ale inimii, rinichilor, herniilor). Există și alte aberații cromozomiale precum deleții: sindroame 4p, 13p, 18p și 18q, 21p, 22q. Translocațiile pot fi dezechilibrate, ceea ce duce la afecțiuni patologice la purtătorii lor, și echilibrate, care nu se manifestă fenotipic. Anomaliile structurale ale cromozomilor sexuali sunt descrise în sindromul Shereshevsky-Turner din partea singurului cromozom X (p, q, r, izocromozomi p și q).
2. Încălcări numerice. Anomaliile cromozomilor mari 1-12 perechi sunt de obicei letale. O viabilitate suficientă apare cu perechile de trisomie 21, cromozomi sexuali anormali și anomalii parțiale. Nulisomie - absența unei perechi - non-viabilitate. Monozomia - viabilitate numai în sindromul XO. Poliploidiile sunt de obicei letale. Trisomia 13 – sindromul Patau – se caracterizează prin multiple defecte ale creierului, inimii, rinichilor (copiii mor de obicei la 3-4 luni de viață). Trisomia 18 - sindromul Edwards - defecte multiple ale organelor vitale, de obicei, nu mai mult de 7% dintre pacienți supraviețuiesc până la 1 an; Forma de translocare a bolii Down este exprimată prin transferul unui cromozom suplimentar de la 22, 4, 15 până la 21 de perechi. Tulburările numerice ale cromozomilor sexuali apar sub forma sindromului Kleinfelter - XXY și variantele acestuia (XXXX, XXXXX), caracterizate prin scăderea inteligenței și hipogonadism. Sunt cunoscute sindroamele și variantele XXX, precum și XYU - în acest caz, cromozomul Y suplimentar afectează comportamentul mai mult decât inteligența. Pacienții sunt agresivi, caracterizați prin comportament anormal, chiar criminal.
Fenomenul mozaic este asociat cu diferite tipuri de raport de celule normale și anormale. In acest caz, exista o pozitie intermediara intre sanatos si bolnav (forme sterse clinic).
O metodă importantă de prevenire a bolilor cromozomiale este planificarea familială. Deci, în special, concepția în ziua ovulației este considerată condiția ideală. De asemenea, cu 1 lună înainte de concepție nu ar trebui să existe expunere la agenți mutageni (chimic - sursa lor principală este producția; fizic - iradierea cu raze X în diagnostic sau scopuri medicinale). Infecțiile virale sunt deosebit de periculoase și, în consecință, concepția este recomandată la numai 6 luni de la infecție. De asemenea, este important să creșteți aportul de vitamine - A, C, E, acid folic, microelemente - Ca, Mg, Zn.
Diagnosticul prenatal este, de asemenea, important: examinările de screening sunt efectuate începând cu a 16-a săptămână pentru a evalua a-fetoproteina și, dacă este indicată, amniocenteza, cariograma și diateza corionica.
Legătura inițială în patogeneza bolilor ereditare este mutațiile - o schimbare bruscă bruscă a eredității cauzată de o modificare a structurii unei gene, a cromozomilor sau a numărului acestora, adică a naturii sau volumului informațiilor ereditare.
Luând în considerare diverse criterii, au fost propuse mai multe clasificări ale mutațiilor. Potrivit uneia dintre ele, se disting mutațiile spontane și induse. Primele apar în fundalul natural al mediului înconjurător și intern al corpului, fără influențe speciale. Ele pot fi cauzate de radiațiile naturale externe și interne, de acțiunea mutagenilor chimici endogeni etc. Mutațiile induse sunt cauzate de un efect special vizat, de exemplu, în condiții experimentale.
Conform unei alte clasificări, se disting mutațiile specifice și nespecifice. Să facem o rezervă că majoritatea genotipurilor nu recunosc prezența unor mutații specifice, crezând că natura mutațiilor nu depinde de calitatea mutagenului, că aceleași mutații pot fi cauzate de diferiți mutageni și același mutagen poate induce diferite mutații. Susținătorii existenței unor mutații specifice sunt I.P. Dubinin, E.F. Davydenkova, N.P. Bochkov.
Pe baza tipului de celule afectate de mutație, se face o distincție între mutațiile somatice, care apar în celulele corpului, și mutațiile gametice, care apar în celulele germinale ale corpului. Consecințele celor două sunt ambigue. Cu mutații somatice, boala se dezvoltă în purtătorul mutațiilor, descendenții nu suferă de acest tip de mutație. De exemplu, o mutație punctuală sau o amplificare (multiplicare) a unei proto-oncogene într-o celulă somatică poate iniția creșterea tumorii într-un anumit organism, dar nu și la copiii acestuia. Cu mutațiile gametice, dimpotrivă, organismul care poartă mutația nu se îmbolnăvește. Progeniturile suferă de o astfel de mutație.
Pe baza volumului de material genetic afectat de mutație, mutațiile sunt împărțite în gene sau mutații punctuale (modificări în cadrul unei gene, secvența sau compoziția nucleotidelor este perturbată), aberații cromozomiale sau rearanjamente care modifică structura cromozomilor individuali și genomice. mutații caracterizate prin modificări ale numărului de cromozomi.
Aberațiile cromozomiale, la rândul lor, sunt împărțite în următoarele tipuri:
ștergerea (lipsa) este un tip de rearanjare cromozomială în care cad secțiuni individuale și genele corespunzătoare ale cromozomului. Dacă secvența de gene de pe un cromozom este reprezentată de o serie de numere 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8. 10000, atunci când secțiunea 3-6 este ștearsă, cromozomul este scurtat și secvența genelor din acesta se modifică (1, 2, 7, 8 10000). Exemple de patologie congenitală asociată cu deleția sunt sindromul „strigătul pisicii”, care se bazează pe ștergerea segmentului p1 - p-eg (brațul scurt) al cromozomului 5. Boala se manifestă printr-o serie de defecte de dezvoltare: fața în formă de lună, forma ochiului anti-mongoloid, microcefalie, epiglotă flască, aranjarea particulară a corzilor vocale, ca urmare a căreia plânsul copilului seamănă cu strigătul unei pisici. Ștergerea a una până la patru copii ale genelor Hb este asociată cu dezvoltarea uneia dintre formele de hemoglobinopatii ereditare - α-talasemie (vezi secțiunea „Patofiziologia sistemului sanguin”);
duplicarea este un tip de rearanjare cromozomială în care o secțiune a unui cromozom și blocul corespunzător de gene sunt dublate. Cu numerotarea acceptată de mai sus a genelor într-un cromozom și duplicarea la nivelul a 3-6 gene, secvența genelor într-un astfel de cromozom va arăta astfel - 1, 2, 3, 4, 5, 6, 3, 4, 5, 6, 7, 8 - 10000 diverse opțiuni duplicări (trisomie parțială) pentru aproape toți autozomii. Sunt relativ rare.
inversare - un tip de rearanjare cromozomială în care o secțiune a unui cromozom (de exemplu, la nivelul genelor 3-6) este rotită cu 180° - 1, 2, 6, 5, 4, 3, 7, 8 10000;
translocarea este un tip de rearanjare cromozomială caracterizată prin mișcarea unei secțiuni a unui cromozom într-o altă locație de pe același sau alt cromozom. În acest din urmă caz, genele regiunii translocate ajung într-un grup de legătură diferit, într-un mediu diferit, care poate promova activarea genelor „tăcute” sau, dimpotrivă, poate suprima activitatea genelor care „funcționează” în mod normal. Exemple de patologie grave, care se bazează pe fenomene de translocare în celulele somatice, pot fi limfomul Burkitt (translocarea reciprocă între cromozomii 8 și 14), leucemia mielocitară - translocarea reciprocă între cromozomii 9 și 22 (pentru mai multe detalii, vezi în secțiunea „Tumori”).
Veragă finală în patogeneza bolilor ereditare este punerea în aplicare a acțiunii unei gene (gene) anormale. Există 3 opțiuni principale:
Dacă o genă anormală a pierdut codul pentru programul de sinteză al unei proteine structurale sau importante din punct de vedere funcțional, sinteza ARN-ului mesager corespunzător și a proteinei este întreruptă. In lipsa sau cu cantități insuficiente o astfel de proteină perturbă procesele în implementarea cărora la un anumit stadiu această proteină joacă un rol cheie. Astfel, o încălcare a sintezei globulinei antihemofile A (factor VIII), B (factor IX), precursor plasmatic al tromboplastinei (factor XI), care sunt de o importanță excepțională în implementarea diferitelor etape ale mecanismului intern al fazei I a coagularea sângelui, duce la dezvoltarea hemofiliei (respectiv: A , B și C). Clinic, boala se manifestă ca un tip de hematom de sângerare cu afectare a sistemului musculo-scheletic. Predomină hemoragiile la nivelul articulațiilor mari ale extremităților, sângerările abundente chiar și cu leziuni minore și hematuria. Hemofilia A și B sunt moștenite legate de cromozomul X, în mod recesiv. Hemofilia C se moștenește într-o manieră dominantă sau semi-dominantă, autozomal.
bugetul de stat instituție de învățământ superior
Învățământul profesional
„Statul Ural de Sud facultate de medicină»
Ministerul Sănătăţii Federația Rusă
(GBOU VPO SUSMU Ministerul Sănătății al Rusiei)
Departamentul Fiziologie Patologică
ABSTRACT
Tema: Patogenia formelor ereditare de patologie
Completat de: Korystin Vladimir Aleksandrovici
Grupa nr. 348
Verificat de: Candidat la Științe Medicale, Conf. univ. Vorgova Larisa Viktorovna
Celiabinsk
1. Introducere……………………………………………………………………..…...3
2. Etiologia patologiilor ereditare……………………………………………4
3. Patogenia patologiilor ereditare………………………………………………….9
4. Concluzie………………………………………………………………………..…14
5. Lista referințelor…………………………………………………….15
Introducere
Bolile ereditare sunt „gametice” și sunt cauzate de mutații genetice, cromozomiale și genomice în celulele germinale ale părinților. Genele gametice mutante ale părinților sunt transmise descendenților, formând organisme mutante În populație se menține un nivel destul de stabil de anomalii ereditare, care, totuși, poate crește. Acest lucru este facilitat în special de „presiunea mutațională” cauzată de poluarea mediului cu mutageni puternici și consangvinizare (căsătorii consanguine), care crește probabilitatea homozigoților cu o genă recesivă patologică.
Genele individuale, cromozomii și genomul în ansamblu suferă în mod constant diferite modificări. Deși există mecanisme de reparare (restaurare) ADN-ului, rămân unele daune și erori. Modificările în secvența și numărul de nucleotide din ADN sunt denumite mutații. Mutațiile sunt veriga inițială în patogeneza bolilor ereditare.
ÎN în sens larg Termenul „mutație” se referă la orice modificare a materialului genetic (pereche de nucleotide, genă, alele, cromozomi, genom nuclear și mitocondrial). Într-un sens restrâns, termenul „mutație” se referă la modificări la nivel de genă, adică la mutații genetice. Mutagenii sunt cauzele mutațiilor – factori de natură chimică, fizică sau biologică. Mutageneză (proces de mutație) - modificări care duc la apariția mutațiilor. Există mutații genice, cromozomiale și genomice.
Mutațiile se găsesc atât în celulele somatice (manifestate fenotipic doar în celula mutantă sau descendenții acesteia), cât și în celulele germinale. Acestea din urmă pot fi potențial moștenite și se pot manifesta în fenotipul urmașilor, inclusiv sub formă de boli ereditare.
Etiologia patologiilor ereditare
Cauzele bolilor ereditare și anomaliilor de dezvoltare sunt factori care pot modifica calitatea sau caracteristici cantitative genotipul (structura genelor individuale, cromozomii, numărul lor), adică provoacă mutații. Aceste tipuri de factori se numesc mutageni.
Mutagenii sunt clasificați în exogeni și endogeni. Mutagenii exogeni pot fi de natură chimică, fizică și biologică. Mutagenii chimici exogeni includ multe substanțe produse industrial (benzopiren, aldehide, cetone, epoxid, benzen, azbest, fenol, formaldehidă, xilen etc.) și pesticide.
Alcoolul are activitate mutagenă pronunțată. În celulele sanguine ale alcoolicilor, numărul defectelor în aparatul genetic este de 12-16 ori mai frecvent decât la nebăutori sau băutori ușori. Mult mai des în familiile de alcoolici copiii se nasc cu sindromul Down, sindromul Klinefelter, sindromul Patau, sindromul Edwards și alte boli cromozomiale.
Proprietățile mutagene sunt inerente și unor medicamente (citostatice, quinacrine, clonidină, compuși ai mercurului etc.), substanțe utilizate cu alimente (hidrazina puternic mutagenă se găsește în cantități mari în ciupercile comestibile, tarhonul și piperina din piper negru; multe substanțe care au proprietăți genotoxice, formate în timpul gătirii grăsimilor etc.). Un risc genetic semnificativ apare din consumul uman pe termen lung de lapte și carne de la animale a căror hrană este dominată de ierburi care conțin mulți mutageni (de exemplu, lupin).
Grupul de mutageni fizici exogeni este format din toate tipurile de radiații ionizante (α-, β-, γ-, raze X), radiații ultraviolete. Producătorii de mutageni biologici exogeni sunt virusurile rujeolei, rubeolei și hepatitei.
Mutagenii endogeni pot fi, de asemenea, de natură chimică (H2O2, peroxizi lipidici, radicali liberi) și fizice (K40, C14, radon).
Există, de asemenea, mutageni adevărați și indirecti. Acestea din urmă includ compuși care, în starea lor normală, nu au un efect dăunător asupra aparatului genetic, dar, odată ajunse în organism, capătă proprietăți mutagene în timpul metabolismului. De exemplu, unele substanțe care conțin azot pe scară largă (nitrați din îngrășămintele azotate) sunt transformate în organism în agenți mutageni și cancerigeni foarte activi (nitriți).
Rolul afecțiunilor suplimentare în etiologia bolilor ereditare în unele cazuri este foarte semnificativ (dacă dezvoltarea unei boli ereditare, manifestarea clinică a acesteia este asociată cu acțiunea anumitor factori de mediu „manifestați”), în altele este mai puțin semnificativ, limitat doar de influența asupra expresivității bolii, neasociat cu acțiunea vreunuia sau a unor factori de mediu specifici.
Există trei tipuri de mutații: genetice, cromozomiale, genomice.
Mutații genetice (mutații punctuale). Mutațiile genelor sunt cauzate de modificări ale secvenței nucleotidelor din ADN, cum ar fi adăugarea, deficiența sau rearanjarea nucleotidelor. Gena recesivă mută mai des, pentru că este instabil să conditii nefavorabile. Astfel de mutații nu apar în prima generație, ci se acumulează în fondul genetic, formând o rezervă de variabilitate ereditară. Mutațiile genetice sunt supuse reparării, de exemplu. îndepărtarea mutațiilor genice și restaurarea ADN-ului deteriorat. Astfel de mutații sunt cele mai frecvente și modifică ușor fenotipul.
Mutații cromozomiale. Cauza mutațiilor cromozomiale este o încălcare a structurii cromozomiale sub influența factorilor mutageni. Sunt:
1. lipsa:
1.1. capetele cromozomilor
1.2. mijlocul cromozomilor (deleții)
2. dublarea (adăugarea) secțiunilor de cromozomi – duplicări
3. rotaţii ale unei secţiuni de cromozom cu 180° - inversiuni
4. mișcarea unei secțiuni în cadrul unui cromozom – transpoziție
5. schimb de secțiuni între doi cromozomi diferiți – translocații
Astfel de mutații schimbă foarte mult fenotipul, deoarece Multe gene se schimbă și nu se acumulează în fondul genetic, deoarece au o rată de mortalitate foarte mare. Mutațiile cromozomiale pot fi, de asemenea, materiale pentru selecția și selecția naturală.
Mutații genomice. Cauza mutațiilor genomice este o modificare a numărului de cromozomi dintr-o celulă. Ele provoacă modificări foarte puternice ale fenotipului și apar întotdeauna în prima generație.
Există trei tipuri de mutații genomice: poliploidie, heteroploidie, haploidie.
Poliploidia este o creștere a numărului de cromozomi din genomul celulei, un multiplu al setului haploid de cromozomi, de exemplu, 3n, 4n, 5n,...,120n. Cauza unor astfel de mutații este distrugerea fusului de diviziune în meioza gametogenezei, ducând la formarea gameților poliploizi și fuziunea lor în diferite combinații. Există două tipuri de poliploidie:
1) par (4n, 6n, 8n...)
2) impar (3n, 7n, 9n...) - nu formează gameți, nu se reproduc, nu există în natură.
Polisomia pe cromozomii sexuali.
Trisomia - X (sindromul Treplo X) cariotip (47, XXX) - cunoscută numai la femei, frecvența sindromului este de 1: 700 (0,1%) dezvoltare fizică, disfuncție a ovarelor, menopauză prematură, scăderea inteligenței (la unele pacienți este posibil să nu apară semne).
Tetrasomia (48, XXXX) - duce la tulburări mentale în diferite grade.
Pentasomia (49, XXXXX) - este întotdeauna însoțită de leziuni severe ale corpului și conștiinței.
Monosomie - X (sindromul Shershevsky-Turner) cariotip 45, XO - singura monosomie compatibilă cu viața umană (45, YO-letal), frecvență 1:4000, observată numai la femele.
Sindromul Klinefelter – apare numai la bărbați sub două forme: Polisomie pe cromozomul X și Polisomie pe cromozomul Y. Pacienții cu cariotip 47, XXY sunt bărbați cu o constituție efeminată (piept dezvoltat, voce feminină, picioare lungi, corpul eunuc), testicule subdezvoltate, infertile, psihic normal, dar vorbăreț. Pacienții cu cariotip 47, XYY sunt bărbați normali, înalți, sănătoși mintal și mintal, dar antisociali, predispuși la agresiune și comportament neadecvat. Sindromul Klinefelter afectează doar femeile.
Monozomia de-a lungul întregului cromozom X sau a unora dintre componentele acestuia, care stă la baza subdezvoltării sexuale la femei. Frecvența totală a monosomiei X este de 0,7:1000 de fete nou-născute.
Heteroploidia este o modificare a numărului de cromozomi individuali din genomul celulei care nu este un multiplu al setului haploid de cromozomi. Motivul este distrugerea filamentelor individuale ale fusului de fisiune, formarea gameților heteroploizi și fuziunea acestora în diferite combinații. Trisomia 21 (boala Down) este cauza patologiei - trisomia pe cromozomul 21.
Trisomia-12 (sindromul Patau) cariotip 17(+13). Frecvență 1:14 500. Semne: surditate, anomalii ale inimii și rinichilor, polidactie și fuziunea degetelor, retard mintal, absența ochilor, despicatură de palat. Speranța de viață a unor astfel de copii nu este mai mare de un an.
Trisomia 18 (sindromul Edwards) este cauza patologiei - trisomia pe cromozomul 18. Frecvența 1:4500 - defecte multiple ale multor organe, retard mintal, subdezvoltarea maxilarului inferior, anomalii ale craniului, mâinilor, urechilor. Moartea apare înainte de 2-3 luni.
Au fost descrise și trisomii pentru 8, 9, 14, 22 autozomi (cazuri izolate, toate fiind letale în timpul dezvoltării intrauterine); Au fost descrise și cazuri de tetrasomie autozomală și pentazomie, dar sunt și letale.
Haploidia este o reducere de 2 ori a numărului de cromozomi din genomul unei celule. Se efectuează în timpul partenogenezei (formarea unui organism dintr-un ovul fără fertilizare de către un spermatozoid). Persoanele cu această mutație sunt infertile.
Frecvența mutațiilor. Cele mai frecvente mutații sunt mutațiile genice. O genă mută la fiecare 40 de mii de ani, dar există milioane de gene, deci 5-10% dintre gene sunt mutante.
Factori care cauzează boli genomice și cromozomiale. Factorul decisiv în manifestarea unei boli cromozomiale este apariția unei tulburări cromozomiale la gameți sau zigot în primele etape ale fragmentării sale.
Un factor care provoacă o tulburare cromozomială poate fi un factor mutagen de natură fizică, chimică sau biologică, care acționează în mediu. Uneori, factorii de origine endogenă pot acționa și ca mutageni. Acest lucru este confirmat de observațiile privind o frecvență crescută a aberațiilor cromozomiale la organismele cu metabolismul afectat al vitaminei B12 în unele afecțiuni autoimune. Cu toate acestea, în fiecare caz specific al bolii este practic imposibil să izolați factorul mutagen și, prin urmare, este cel mai corect să presupunem că astfel de mutații genomice sau cromozomiale sunt spontane și nu sunt induse.
Apariția bolilor cromozomiale depinde de vârstă, de sănătatea fizică a părinților și de alți factori. Luarea în considerare a acestor factori este importantă pentru a prezice corect starea de sănătate a urmașilor. Riscul de a avea un copil cu trisomie 13, 18 sau 21 pentru femeile cu vârsta de 40 de ani și peste este de câteva ori mai mare decât pentru femeile cu vârsta cuprinsă între 23-25 de ani. Mecanismul acestui efect al vârstei nu este clar. Efectul vârstei materne poate fi și opus: cromozomul X este mai frecvent la mamele tinere. Folosind exemplul bolii Down, sunt fundamentate diferitele roluri ale organismelor feminine și masculine în nașterea copiilor cu trisomie 21: nedivergența cromozomului 21 în meioză apare de 3 ori mai des la femei, iar în prima diviziune meiotică de 5 ori mai des decât la bărbați. Judecând după frecvența de transmitere a gameților dezechilibrati cromozomial de la purtătorii de rearanjamente echilibrate, există și o diferență semnificativă între bărbați și femei. Un alt factor intern care influențează apariția unei boli cromozomiale este predispoziția ereditară (predispoziția familială).
În familiile care au avut un copil cu o boală cromozomială și părinți normali cariotipic, riscul repetat de a avea un copil cu o patologie cromozomială, deși nesemnificativ, este crescut. Sunt multe cazuri similare cunoscute, dar motivele principale rămân neclare. Deoarece din citogenetica experimentală se știe că etapele meiozei, inclusiv segregarea cromozomilor, sunt sub control genetic, se poate presupune că predispoziția la reapariția gameților cu un dezechilibru numeric al setului de cromozomi este de asemenea genetică.
©2015-2019 site
Toate drepturile aparțin autorilor lor. Acest site nu pretinde autor, dar oferă o utilizare gratuită.
Data creării paginii: 2018-01-08